O filme começa em Nova York, em um hospício para pacientes com câncer. Uma das pacientes, Sam (Lupita Nyong'o), está em um círculo de grupo e compartilha um texto escrito onde ela basicamente diz que o lugar inteiro é terrível. Sua única companhia é seu gato, Frodo, mas um dos cuidadores, Reuben (Alex Wolff), tenta ser amigo de Sam.
Reuben leva Sam e outros pacientes para a cidade para um passeio, com Sam querendo pegar pizza de um local específico. Eles assistem a um show de marionetes infantis, que Sam parece gostar no começo, mas rapidamente fica chateada quando algo infeliz acontece durante o show. Sam começa a sair do teatro com Frodo quando Reuben diz a ela que eles precisam começar a voltar para o hospício. Ela fica mais chateada quando Reuben insiste que eles precisam voltar imediatamente e não podem pegar pizza como ele prometeu. Quando Reuben diz que está apenas tentando ser um amigo, Sam friamente diz que eles não são amigos antes de embarcar no ônibus.
Sam então percebe os outros pacientes amontoados na parte de trás do ônibus enquanto veem e ouvem algo acontecendo lá fora. Tropas militares começam a chegar enquanto meteoros começam a cair do céu. Logo, monstros alienígenas começam a aterrorizar a cidade e atacar civis. No meio do caos, Sam é jogado contra uma parede e fica inconsciente.
Sam acorda (com Frodo) em um abrigo junto com Reuben, mais Henri (Djimon Hounsou) e outros sobreviventes. Sam abraça Reuben antes de ouvir os militares transmitindo uma mensagem para todos ficarem parados, o que também afasta os alienígenas dos civis. Sam tenta alcançar Frodo, que acidentalmente passa por um sino e atrai um alienígena. Ele irrompe pelas portas, mas Sam evita ser detectado.
Reuben tenta bolar um plano para voltar ao hospício, mas Sam está decidido a ir ao Harlem para pegar pizza no Patsy's. Lá fora, no telhado, Sam, Reuben e Henri testemunham os bombardeios militares em pontes, impedindo qualquer entrada e saída da cidade. Um sobrevivente começa a surtar, e enquanto Henri tenta acalmá-lo, ele quase grita alto o suficiente para chamar a atenção, e Henri bate a cabeça contra uma parede, matando-o.
Um gerador reserva dispara e começa a fazer barulho. Reuben corre para desligá-lo, mas enquanto ele consegue, sua camisa fica presa em alguma coisa e rasga. O barulho é o suficiente para atrair um alienígena, que mata Reuben rapidamente, para o horror de Sam.
De manhã, Sam pega Frodo e começa a ir para o Harlem. No caminho, ela vê duas crianças e dá a elas seu doce. Eles ouvem os militares anunciando que os barcos no lado sul da cidade estão levando sobreviventes, já que as criaturas não sabem nadar. Sam caminha na direção oposta da multidão em direção aos barcos, mas o tamanho da multidão derruba os alienígenas, causando outro frenesi. Sam quase é pisoteada antes de se esconder debaixo de um carro, mas ela quase é esmagada por ele antes de chegar em segurança.
Frodo corre para pegar água, onde encontra outro sobrevivente chamado Eric (Joseph Quinn), um estudante de direito inglês que está traumatizado pelo que está acontecendo. Ele segue Frodo de volta para Sam. Eles começam a andar quando começa a chover forte, o que os permite falar baixinho. Sam diz a Eric para ir até os barcos, mas ele acaba indo com Sam de volta ao apartamento dela para pegar seus analgésicos. Eric encontra um livro de poesia que Sam escreveu, enquanto também descobre que o pai de Sam costumava tocar piano. Enquanto os raios e trovões caem, os dois soltam gritos catárticos.
No dia seguinte, Sam volta para sua missão, relutantemente permitindo que Eric a acompanhe. Ela acaba fazendo barulho, forçando-os a correr enquanto os alienígenas se aproximam. Eles são perseguidos por um prédio, mas Eric consegue atraí-los para longe depois de jogar uma pedra em um carro e disparar o alarme. Sam e Eric entram nos túneis do metrô e andam pelos esgotos. Eles devem ultrapassar outro alienígena antes de sair, mas Sam perde a consciência.
Eric revive Sam em uma igreja onde eles se escondem. Enquanto Sam descansa, Eric sai para encontrar sua medicação, com Frodo reaparecendo. Eles passam por alienígenas sem serem pegos, e Eric volta para Sam. Ela conta a ele sobre como seu pai costumava levá-la ao Patsy's para comer pizza depois que ele tocava piano em um clube de jazz próximo.
Quando acordam no dia seguinte, Sam e Eric caminham até o Harlem, mas descobrem que o Patsy's pegou fogo. Eles caminham até o clube de jazz, e Eric sai para encontrar pizza em outro lugar, mas escreve "Patsy's" na caixa. Ele então entretém Sam dançando e fazendo um truque de cartas para ela, o que a impressiona genuinamente.
Sam e Eric então veem barcos por perto, e eles começam a ir naquela direção. Sam dá a Eric sua jaqueta e diz a ele para correr depois que ela pega um pé de cabra e começa a quebrar janelas de carros. Os alienígenas começam a correr em sua direção, dando a Eric e Frodo uma chance de chegarem aos barcos. Eric acidentalmente chuta uma lata, trazendo os alienígenas corram em sua direção, mas ele consegue pular na água e chegar aos barcos, com Henri e outros puxando ele e Frodo a bordo. Eric então olha no bolso e encontra um bilhete de Sam, dizendo a ele para cuidar de Frodo e agradecê-lo por ajudá-la e mostrar a ela como viver uma última vez.
Sam anda pelas ruas vazias do Harlem. Sabendo que morrerá logo de qualquer forma, Sam pega seus fones de ouvido para tocar sua música bem alto. Ela sorri, assim que uma criatura desce atrás dela.